Исследование механизма иммуномодулирующих и противоопухолевых свойств растительного лектина Вискумина

На сегодняшний день рак молочной железы (РМЖ) занимает лидирующие позиции по заболеваемости и смертности у женщин во всем мире [1]. Одной из наиболее важных проблем лечения РМЖ является рецидив заболевания, который встречается у 40% пациентов [2]. Продукты природного происхождения все чаще применяются в лечении ряда заболеваний, включая рак, поскольку они дешевы, легко доступны и имеют менее выраженные токсичные побочные эффекты по сравнению с современными химиотерапевтическими препаратами [3]. Одним из таких агентов является растительный лектин вискумин (Mistletoe lectin I, MLI), выделенный из Омелы белой (Viscum Album). Вискумин характеризуется противоопухолевыми [4] и иммуномодулирующими [5] свойствами и используется в клинических исследованиях в качестве дополнения к терапевтическим схемам лечения рака. Применение экстракта вискумина в терапии больных раком молочной железы продемонстрировало улучшение качества жизни, сокращение побочных эффектов лечения, а также привело к увеличению длительности жизни на 40% по сравнению с контрольной группой [6]. При этом было показано, что вискумин не влияет на вероятность рецидива [7]. 

Вискумин относится к семейству рибосом-инактивирующих белков II типа (РИБ-II), которые вызывают стресс эндоплазматического ретикулума клетки [8]. Стресс ЭПР возникает в ответ на накопление несвернутых белков в люмене и активирует путь UPR (Unfolded Protein Response). Это приводит к изменениям транскрипционной и трансляционной программы клетки для адаптации к стрессовым условиям [9]. Макрофаги играют ключевую роль в воспалении, которое может возникать в качестве ответной реакции на ЭПР-стресс [10]. Кроме того, опухоле-ассоциированные макрофаги – один из основных механизмов борьбы организма с раком [11]. Показано, что действие вискумина на макрофаги может вызывать регрессию злокачественных опухолей [12]. При этом именно клетки крови наиболее чувствительны к растительным лектинам [13]. Это позволяет предположить, что механизм действия терапии преимущественно связан именно с иммуномодулирующим эффектом. 

Известно, что оценка экспрессии генов IGFBP6 и ELOVL5 позволяет определить вероятность рецидива РМЖ в течении первых 5 лет с чувствительностью (82%) и специфичностью (62,5%) [14]. Кроме того, было показано, что нокдаун гена IGFBP6 в клеточной линии рака молочной железы MDA-MB-231 изменяет экспрессию генов, участвующих в эпителиально-мезенхимальном переходе [15] и в формировании межклеточных контактов [16]. Эти данные свидетельствуют о том, что сниженная экспрессия гена IGFBP6 увеличивает вероятность метастазирования и эффективность инвазии опухолевых клеток. 

Насколько нам известно, на данный момент точные механизмы осуществления иммуномодулирующего эффекта вискумина не известны. В результате нашей работы мы планируем изучить изменения экспрессии генов при воздействии вискумина на макрофаги различных фенотипов. Таким образом, наше исследование улучшит понимание механизмов борьбы организма с различными и инфекциями и опухолями. Вторым направлением исследовательского проекта является изучение влияния нокдауна гена IGFBP6 на чувствительность раковых клеток молочной железы к вискумину. Это направление ранее не исследовалось, и его результаты помогут расширить наше понимание противоопухолевого действия вискумина.

Публикации по результатам исследования:

Kolodeeva, O.E., Kolodeeva, O.E., Antipenko, I.D. et al. IGFBP6 Modulates Proteostasis by Activating ATF4 Targets and Reducing ER Retrotranslocon Expression. Dokl Biochem Biophys (2024). https://doi.org/10.1134/S1607672924600714

Участие в конференциях:

Конференция: «Резистентность к химиотерапии и прогрессирование опухолей. Подходы к исследованию патологических состояний» ("Chemotherapy resistance and tumor progression. Approachesto the study of pathological conditions"), Москва, НИУ ВШЭ, Международная лаборатория микрофизиологических систем.

Влияние растительного лектина вискумин на макрофаги (Effect of the plant lectin viscumin on macrophages). Ольга Колодеева

Влияние стресса эндоплазматического ретикулума на фенотип макрофагов (Effect of endoplasmic reticulum stress on macrophage phenotype). Оксана Колодеева

Список источников:

[1] Bray, F., Ferlay, J., Soerjomataram, I., Siegel, R. L., Torre, L. A., and Jemal, A. (2018). Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA. Cancer J. Clin. 68, 394–424. doi: 10.3322/caac.21492 

[2] Lafourcade, A., His, M., Baglietto, L., Boutron-Ruault, M.-C., Dossus, L., and Rondeau, V. (2018). Factors associated with breast cancer recurrences or mortality and dynamic prediction of death using history of cancer recurrences: the French E3N cohort. BMC Cancer 18:171. doi: 10.1186/s12885-018-4076-4

[3] Kooti W. et al. Effective medicinal plant in cancer treatment, part 2: review study //Journal of evidence-based complementary & alternative medicine. – 2017. – Т. 22. – №. 4. – С. 982-995.

[4] Stirpe F., Battelli M. G. Ribosome-inactivating proteins: progress and problems //Cellular and Molecular Life Sciences CMLS. – 2006. – Т. 63. – С. 1850-1866.

[5] Möckel B. et al. Effects of mistletoe lectin I on human blood cell lines and peripheral blood cells. Cytotoxicity, apoptosis and induction of cytokines //Arzneimittel-forschung. – 1997. – Т. 47. – №. 10. – С. 1145-1151.

[6] Grossarth-Maticek R. et al. Use of Iscador, an extract of European mistletoe (Viscum album), in cancer treatment: prospective nonrandomized and randomized matched-pair studies nested within a cohort study //Alternative Therapies in Health and Medicine. – 2001. – Т. 7. – №. 3. – С. 57.

[7] Akbar, S. (2020). Viscum album L. (Santalaceae). In: Handbook of 200 Medicinal Plants. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-030-16807-0_196

[8] Peterson‐Reynolds C., Mantis N. J. Differential ER stress as a driver of cell fate following ricin toxin exposure //FASEB BioAdvances. – 2022. – Т. 4. – №. 1. – С. 60.

[9] Horrix C. et al. Plant ribosome-inactivating proteins type II induce the unfolded protein response in human cancer cells //Cellular and molecular life sciences. – 2011. – Т. 68. – С. 1269-1281.

[10] Pahl HL, Baeuerle PA. Expression of influenza virus hemagglutinin activates transcription factor NF-kappa B. Journal of virology. 1995 Mar;69(3):1480-4.

[11] Noy, Roy, and Jeffrey W. Pollard. "Tumor-associated macrophages: from mechanisms to therapy." Immunity 41.1 (2014): 49-61.

[12] Metelmann H. R. et al. Immunotherapy and immunosurveillance of oral cancers: Perspectives of plasma medicine and mistletoe //Cancer Immunology: Cancer Immunotherapy for Organ-Specific Tumors. – 2020. – С. 355-362.

[13] Nikulin S. V. et al. Ribosome inactivation and the integrity of the intestinal epithelial barrier //Molecular Biology. – 2018. – Т. 52. – №. 4. – С. 583-589.

[14]Nikulin S, Zakharova G, Poloznikov A, Raigorodskaya M, Wicklein D, Schumacher U, Nersisyan S, Bergquist J, Bakalkin G, Astakhova L, Tonevitsky A. Effect of the expression of ELOVL5 and IGFBP6 genes on the metastatic potential of breast cancer cells. Front. Genet. 2021;12:662843. doi: 10.3389/fgene.2021.662843 

[15] Nikulin S. V. et al. Role of IGFBP6 protein in the regulation of epithelial-mesenchymal transition genes //Bulletin of Experimental Biology and Medicine. – 2018. – Т. 164. – С. 650-654.

[16] Nikulin S. et al. Effect of the expression of ELOVL5 and IGFBP6 genes on the metastatic potential of breast cancer cells //Frontiers in genetics. – 2021. – Т. 12. – С. 662843.